什么是胰岛素抵抗,它的机制是什么?

2024-12-02 20:42:06
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回答1:

胰岛素抵抗 ( i n s u l i n r e s i s t a n c e ,I R)是指胰岛素的外
周靶组织 ( 主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织)对内源性或
外源性胰岛素的敏感性和反应性降低,导致生理剂量的胰
岛素产生低于正常的生理效应。由于长期胰岛素抵抗和高
胰岛索血症所引发的一系列密切相关的临床异常如糖耐量
低减 (( i m p m r e d~ u e o s e t o l e r a n c e ,I G T)或 Ⅱ型糖尿病、
高血压、脂代谢紊乱、微量蛋白尿、多囊卵巢综合征、高
凝血症等统称为胰岛素抵抗综合征,又被称为代谢综合征
( m e t a b o l i c s y n d r o m e ) 。
胰岛素抵抗的产生有着复杂的遗传因素和环境因素,
特别是与生活方式有很大的关系。I R的病因学涉及膳食因
素、高血糖的毒性作用、吸烟、肥胖、运动、妊娠等等。
I R的发生机制十分复杂,各种 I R均与胰岛素靶组织在细
胞受体、受体后和分子水平的结构与功能的缺陷以及胰岛
素作用调控激素异常等环节的障碍有关。 1胰岛素抵抗机制研究现状
1 . 1 胰岛素抵抗的诱发因素 胰岛素抵抗是一种复杂的表
现型,具有较强的遗传倾向,基因在很大程度上参与了胰
岛素抵抗的发生及发展。与 I R有关的候选基因包括编码
甲一肾上腺素受体、糖原合成酶、激素敏感脂酶、脂蛋白
脂酶和胰岛素受体底物的基因。即使在非糖尿病及非肥胖
患者中,对胰岛素抵抗与高血压及脂质代谢异常关系的研
究表明,胰岛素抵抗至少部分与遗传有关。
环境因素对胰岛素抵抗亦起重要作用。肥胖被认为是
导致胰岛素抵抗最主要的因素,在2型糖尿病中,7 5 %患
者伴有肥胖。
生活方式亦可影响胰岛素的活性,即非遗传性的胰岛
素抵抗。高糖、高脂饮食等高热能饮食和活动量少是导致
胰岛素抵抗的主要原因。对于超重者,限制热能摄入,降
低体重可改善胰岛素抵抗。而运动锻炼则可通过增加肌肉
组织的超氧化酶、葡萄糖转运蛋 白4( G L U T一 4 )和毛细 血管数量,以及减少腹部脂肪组织来增强机体对胰岛索的
敏感性 ,从而改善患者的胰岛索抵抗[ 3 】 。
1 . 2氧化应激诱导胰岛素抵抗的分子机制 氧化应激是指 机体内活性氧 ( R O S )的生成增加和 ( 或)清除能力降
低,导致 R O S的生成和清除失衡。R O S具有重要的生理
作用,但过量则会引起分子 、细胞和机体的损伤。胰岛素
抵抗 ( I R )是指正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效
应的一种状态,也就是指机体对胰岛素的反应减退,主要
表现为胰岛素敏感组织 ( 肌肉、脂肪组织)葡萄糖摄取减
少及抑制肝葡萄糖输出作用减弱。大量研究表明,I R状态
下氧化应激的水平增加 ,R O S 作为功能性信号分子激活细
胞内多种应激敏感性信号通路,而这些信号通路与 I R密
切相关。
1 . 2 . 1胰岛素受体及受体底物 胰岛素受体 ( i n s u l i n r e c e p -
t o r ,I n s R)和胰岛素受体底物 ( i n s u l i n r ec e p t o r s u b s t r a t e ,
I F , S )家族中丝氨酸/ 苏氨酸位点磷酸化水平升高会降低其
酪氨酸的磷酸化水平,从而削弱胰岛素的作用。丝氨酸/
苏氨酸位点的磷酸化抑制 I R S、I n s R及下游分子结合 ,尤
其是磷脂酰肌醇3激酶 ( P I 3 K) ,导致胰岛素的作用包括
胰岛素活化蛋白激酶 B的激活和葡萄糖运输减弱。另外 ,
氧化应激可使酪氨酸磷酸酶类 ( P T P a s e s ,具有磷酸化和
去磷酸化双重作用)失活。这些酶在调节信号转导包括应
激活化信号通路中具有重要作用。酪氨酸磷酸化/ 去磷酸
化循环与脂肪细胞及肌肉中胰岛素刺激的葡萄糖转运密切
相关。虽然选择性可逆抑制某些 P T P a s e s ,例如 P T P一1 B ,
可以增强胰岛索敏感性 ,但是由于酪氨酸磷酸化需要 P T -
P a s e s 的催化活性 ,因此可能导致 I R。给予阿司匹林治疗
能改变 I R S蛋白磷酸化位点 ,降低丝氨酸磷酸化水平,增
加酪氨酸的磷酸化。基因剔除研究显示 I R S一1杂合突变
鼠 ( I R S一1+ /一)表型正常 ,I l l S一1纯合突变鼠 ( I R S

I / )出现轻度的 I R,而 I I I 8 R和 I R S一1 双杂合突变
鼠 ( I n s R+ /一,I R S一1+ /一)则出现 m 和糖尿病口 。
有研究表明,I R S一1 基 因及蛋白的表达在 I R和2型糖尿
病患者中均有下降 J 。长期体育锻炼可促进I R S一1的表
达 ,而长期高脂饮食则使其表达降低。I R S一1 基因剔除大
鼠的胰岛组织表现出明显的胰岛素分泌缺陷,胰岛素分泌
减少 2倍。结果表明,I R S—l 不仅是胰岛素生物学效应的 中间体,而且对胰岛的分泌功能也有重要作用。
1 . 2 . 2 I K K / N F~K B依赖途径 核转录因子 N F— K B存在
于人体绝大部分细胞,与许多基因的表达调控。参与免疫
反应的早期和炎症反应各阶段的许多分子都受 N F—K B的
调控,包括:T N F— 、I L一 1 B 、I L一 2 、I L一 6 、I L一 8 、I L

1 2 、i N O S 、c o x 2 、趋化因子、粘附分子、集落刺激因
子等。此外,锌指蛋白. 4 2 0 、血红素加氧酶 一1( H O一1 )
等一些抗炎和与细胞凋亡有关的分子如:肿瘤坏死因子受
体相关因子 一1( t u m o u r —n e c r o s i s f a c t o r r e c e p t o r a s s o c i a t e d
f a c t o r一1 ,T R A F一1 ) ,抗细胞凋亡的蛋白 一1和 一2( i n —
h i b i t o r o f a p o p t o s i s 1 / 2, I A P 1 /l A P 2 ) ,T N F受体相关因子
( r e c e p t o r—a s s o c i a t e d f a c t o r s,T R A F 1/ T R AF 2) ,B c l 一2
同源体 A 1 / B f l一1 和 I E X—I L也都受 N F—K B的调控。
在静息状态下,无活性的 N F—K B以异源性三聚体
( P S 0 ,1 : ' 6 5 ,I K B c ~ )形式存在于胞浆中。当细胞受到应激
时,I K K ( I K B K i n a s e )复合体被磷酸化;I K K复合体包含
两个催 化亚单 位 ( I K K c t ,I K K f 3 )和一 个 连接 亚单 位
( I K K ~ / N E MO) 。磷酸化的 I K K复合体继而在 S 和 S 3 6 两
位点磷酸化 I K B o t ,I K B ~ x降解 ,N F—K B( 1 : ' 5 0,P 6 5 )转核
活化,从 而引 起 靶基 因的 表达M j j 。大量 研 究 发 现, I K K ( x / J 3 介导细胞因子 ( T N F一旺 ,I L一 6等) 、化学趋化因
子、黏附分子 ( I C A M一1 ,V C A M一1 ,E—S e l e c t i n等)和
促凋亡基因等表达参与了高糖诱导血管内皮胰岛素抵抗和
内皮功能失常的调节,且 I K K o / 1 3此调控作用是 N F—K B
依赖的 ,即 I K Ka /[ 3 / I K B a /NF—K B ’ 。
1 . 3脂肪源性细胞因子引起 I R 脂肪组织内分泌功能失调 是连接肥胖、I R和糖尿病问的重要桥梁,脂肪细胞源因子
表达异常是参与或加重 I R及损伤 B细胞功能从而诱发糖
尿病的重要 的分子机制 J 。瘦 素 ( 1 e p t i n )和瘦 素受体
( O B— R)是由肥胖基因 o b表达、脂肪细胞分泌的产物。
作为脂肪源性细胞因子,有研究发现 胰岛素和胰高血糖
素发出信号给脂肪细胞,使脂肪释放瘦素,瘦素与来 自胰
岛上分泌胰岛素及胰高血糖素的细胞上的 O B—R结合,
通过激活胰 岛 B细胞上的 A T P敏感 K 通道 ,减少依赖
C a 2 的蛋白激酶 ( P K C )的活动,抑制基础及葡萄糖刺激
的胰岛素分泌。同时使胰岛素储存脂肪作用减低 ,从而诱
发 I R,促进 Ⅱ型糖尿病发展。而瘦素缺乏 ( 瘦素基因变
异)和瘦素作用障碍 ( O B—R缺陷)都将导致高胰岛素
血症,使机体的脂肪增多,肌肉内发生 I R。
肿瘤坏死因子 ( T N F— d )和抵抗素 ( r e s i s t i n )的作
用机制是其与在胰岛素敏感组织上的受体结合 ,对胰岛素
信号通路的一个或几个位点起作用。基因重组的抵抗素能 使正常小鼠的糖耐量受损,并降低胰岛素激发的脂肪细胞
的糖摄取及胰岛素的敏感性。脂联素通过脂联素受体增加
脂肪酸氧化 ,减少肝脏和肌肉细胞内甘油三酯含量等作用
最终都涉及到细胞核内的氧化应激反应 。在人类 ,脂
联素与全身的胰岛素敏感性成正相关。而脂联素基因自身
和 ( 或)编码脂联素调节蛋白的基因的突变 ( 如 P P A R一
)与低脂联素血症、I R和Ⅱ型糖尿病均有关。而 P P A R s是核激素受体配体激活的转录因子的超家族。其中 P P A R

富含于脂肪组织,并对维持人类胰岛素敏感性,葡萄
糖稳态是不可缺少的。通过对基因打靶技术造成 P P A R缺
陷的基因敲出小鼠研究显示,这种小鼠外周组织和肝脏的
胰岛素敏感性均增强。而与野生型小鼠相比,在葡萄糖耐
量试验时,其胰岛素的浓度较低。被激活的 P P A R一 能
通过脂肪细胞分化及增加脂质和糖代谢中基因转录来增强
胰岛素的活性。当P P A R一 基因突变或受其他因素如 I N F

抑制时,可致 I R 。此外有研究显示,P P A R一 的配体
不仅能增强胰岛素介导的葡萄糖摄取和减轻炎症反应 ,同
时能逆转 I R的主要缺陷,抑制动脉粥硬化的发生及改善
内皮功能。因此,P P A R一 的配体可能在阻止 I R进程方
面发挥了不容忽视的作用。
2胰岛素抵抗机制研究进展
2 . 1 I K K ( x / [ 3 介导的 N F—K B非依赖机制 I K K ~ r 3 介导的
N F—K B依赖机制引起细胞内多重炎症因子的表达从而引
起胰岛素抵抗在前面已经介绍。但 I K K a / ~是否存在 N F—
K B非依赖机制来调控高糖诱导血管内皮胰岛素抵抗和内
皮功能失常?许多研究表明,R a f 与 I K K a / ~可相互作用并
磷酸化 I K K o / 1 3 ,也就是说,R a f 可能是 I K K a / f 3 上游激酶 。 那么,与 R a f 同为丝氨酸激酶且有相似结构的 I K K a /
B是否也可磷酸化 R a f ,从而调控 MA P K通路?换句话说 ,
I K K c d~ 3 除了经典的 N F—K B通路 ( I K K a / [ 3 / I K B a / N F—
K B )外,是否存在 N F—K B非依赖途径,如 I K K a / B / I R s

1 / P I 3 K / A k t 或/ 和 I K K a / B / R a f 一1 / MA P K ?前一途径虽
然 G a o z等曾有过报道,认为 I K K [ 3 在 T N F—o c 作用下也
能直接磷酸化 I R S一1( S e t 3 1 2 ) ,阻碍了 I R S一1与 I K
的结合和激活,从而影响到其下游的信号转导,产生胰岛素抵抗 。
N F—K B非依赖机制又包括两条通路,即 I K K a / B / I R s

1 / P I K / A k t / N O和I K K o / 1 3 / R a f ~1 / MA P K / E T一1 。具体
地说,I K K p激活使 I R S一1 丝氨酸残基磷酸化,阻碍了
I R S一1与 I P 1 K的结合和激活,从 而抑制下游 P I 3 K / A k t /
N O通路;同时活化的I K K a / i ~ 可磷酸化 R a f 一1 ,激活 R a f

1 /M A P K / E T一1通路,此消彼长 ,导致血管内皮细胞
I R S一1 / P I , K / A k t / N O和 R a f 一1 /MA P K / E T一1间失衡,造
成胰岛素抵抗和内皮功能失常。这一新的研究进一步探讨
糖尿病血管病变的分子机制 ,为寻找糖尿病血管病变的防
治的新分子靶点和治疗策略拓展新的思路。2 . 2多重功能蛋白 B—a r r e s t i n 2的调控 裴钢 “ 在 H型糖 尿病模型小鼠肝脏样品中的研究发现 B—a i T e S—t i n 2的表
达水平显著下调 ,暗示了其在 I I 型糖尿病中的潜在作用
1 3 一a r r e s t i n 2介导了胰岛素信号通路中新的信号复合物的
形成,这一复合物包含 I R / A k t / 1 3一a r r e s t i n 2 / S r c ,并对胰
岛素信号的传递以及胰岛素代谢功能的行使起到了至关重
要的作用。B—a r r e s t i n 2在这个复合物中起到了支架蛋白
的作用,它将 A k t 、S r c与 I R联系在一起 ,将上游的胰岛
素受体和下游的激酶信号分子偶联起来 ,从而促进了机体
对胰岛素的敏感性。1 3一a r r e s t i n 2水平的降低或功能缺失致使该 1 3一a r r e s t i B 2的缺失或功能异常直接导致复合物的
解聚、胰岛素信号的阻滞并最终导致胰岛素耐受。有关专
家认为,该项研究不仅揭示了胰岛素抵抗 2型糖尿病发生
的新机制,并且为胰岛素抵抗及 2型尿病的治疗提供了可
借鉴的新策略,提示 8一a l T e S 蛋白及 1 3一a r r e s t i n 2蛋白/ 胰
岛素受体复合体有望成研发胰岛素抵抗相关代谢性疾病治
疗药物的新靶点
2 . 3微量元素对胰岛素抵抗的影响 窦梅 在其综述 中
阐述,微量元素如镁、铬在葡萄糖代谢过程中发挥着重要
作用。胰岛素抵抗和糖尿病状态下存在着镁、铬等微量元
素缺乏现象。镁作为高能磷酸化代谢途径酶的必需辅助因
子参与能量代谢、蛋 白质合成和调节细胞膜的葡萄糖转
运。近年发现,镁与糖尿病 、胰岛素抵抗关系密切。细胞 内镁离子浓度太低可导致胰岛素受体酪氨酸激酶活性下
降,并抑制 G L U T一4的转位,引起外周组织对葡萄糖摄
取能力下降。同时由于细胞内镁缺乏,对 P K C的抑制作用
减弱。P K C的活性增加可以通过促进 I R S一1 丝/ 苏氨酸磷
酸化使其与胰岛索受体结合能力下降,并抑制其对下游
P B—K的激活作用。细胞内镁缺乏还可导致细胞 内葡萄
糖利用降低,由此促进了外周组织的胰岛素抵抗。另外,
胞内镁离子浓度的下降必然导致胞内钙浓度增加,细胞内
钙离子的增加也是产生胰岛素抵抗的相关因素。低血镁与
血清中T N F— 和 C反应蛋 白浓度升高也存在很大关联,
表明镁缺乏也参与了轻度慢性炎症综合征的发生、发展,
并通过这个途径导致了葡萄糖代谢紊乱。
I R作为人类多种复杂疾病发病机制中的共同环节而备
受重视 ,但 I R的形成是一个多因素相互联系的过程。随
着已经报道了的诸多分子调控机制,如 I R信号转导机制, 炎症因子机制等在临床已被广泛应用,而关于 I R新的思
路如I K K ~ 1 3介导的 N F—K B非依赖机制;多重功能蛋白
B—a r r e s t i n 2的调控以及微量元素的参与等也在逐步完善,
虽然其具体机制 目前尚不能完全明了,但相信在不久的将
来能从根本上揭示 1 R的发生机制,为临床新型治疗途径
和新型药物的开发提供了基础。

回答2:

胰岛素是人体唯一的降糖激素,胰岛素抵抗的意思是,胰岛素作用的靶器官(主要是肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素作用的敏感性降低,导致胰岛素降糖作用下降,表现为高血糖。一般胰岛素抵抗的患者会存在一定程度的肥胖,但并不是说所有胰岛素抵抗都是超重的。症状同其他糖尿病人,典型可表现为三多一少,多饮、多食、多尿、体重减轻,但部分患者,尤其肥胖,存在胰岛素抵抗的患者,症状可很不典型,甚至无症状,在体检或因其他疾病查体时发现。

一般来说,二型糖尿病需要注意五大方面:心理药物饮食运动并发症的预防 ,不能单独看你血糖控制得好就觉得糖尿病没什么了,还要注意糖尿病的并发症这个才是关键。

“胃转流手术”是当前国际上治疗糖尿病最先进的方法,通过外科手术改变食物的流向,影响糖尿病患者内分泌机制,最终达到治疗2型糖尿病的目的。即让食物不经过十二指肠和空肠上段,直接进入空肠中下段,刺激L细胞产生类胰岛素物质。“胃转流手术”改变的是内分泌机制,先降血糖,再降体重。

目前武警重庆总队医院糖尿病中心和武警广西总队医院都在开展这项手术。
----深圳东港蜂疗医院

回答3:

我来补充:高果糖玉米糖浆( 简称HFCs )的副作用可能会损害身体器官,引起体重增加,并产生胰岛素抵抗,导致糖尿病;
这种流行甜味剂的致命真相
  食品制造商喜欢玉米糖浆,因为它便宜,而且可以具有更长的保质期。但遗憾的是它进入身体后,对健康没有任何好处。这种糖扰乱代谢,并造成患糖尿病的高风险。
  曾经有一个时期,医生曾经建议糖尿病人食用这种果糖,因为身体对它的吸收很缓慢。它也不会造成高血糖。但事实证明,这些好吃的背后隐藏着巨大的危险性。
  身体吸收玉米糖浆慢的原因是因为它是由肝脏代谢的,这一点不同于可以被身体每一个细胞吸收和使用的葡萄糖。由于它只是在肝脏代谢,所以不会触发胰腺生产胰岛素。因此,不是被细胞使用,它通常储存在脂肪里。玉米糖浆实际上可以导致非酒精性脂肪肝,而其中一个这种疾病的并发症是胰岛素抵抗。
  为了使用高果糖浆,身体必须贡献出镁,铜,铬等一些矿物质。而这些矿物质的消耗,特别是铬,会干扰胰岛素的生产和使用,这也就是糖尿病的第一步。这种果糖还损害胰岛素受体细胞的功能。这导致胰岛素抵抗,并大大增加患糖尿病的风险。最后,当你吃氢氟碳化合物时,它不会让你感觉饱。因此,消费含有高果糖浆食物可能会导致摄入更多的热量,引起超重或肥胖。而肥胖是引起糖尿病的另一个危险因素。
  如何降低患糖尿病的风险?
  正如你所看到的,玉米糖浆在很大程度上有助于形成糖尿病,它耗尽体内对保持胰岛素生产很重要的矿物质,它损害肝脏并导致体重增加,甚至直接引起胰岛素抵抗。

回答4:

想降血糖就看看这个,
http://hi.baidu.com/zuudlatuc48/blog/item/89ef4881505e0954d0135e49.html

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