早年随朱元璋起兵，历任元帅府奏差、宁国主簿、知县、吉安通判、湖广佥事、太常少卿、太常卿等职。洪武三年，拜中书省参知政事。六年七月，凭李善长推荐，任右丞相，约至十年进左丞相。位居百官之首。随着权势的不断增大，胡惟庸日益骄横跋扈，擅自决定官员人等的生杀升降，先阅内外诸司奏章，对己不利者，辄匿不上报。各地喜好钻营、热衷仕进之徒与功臣武夫失职者，争走其门，馈送金帛、名马、玩物不可胜数。学士吴伯宗曾因弹劾他而险遭大祸；他得知大将军徐达对他不满，曾在朱元璋处诬奏其奸行，后竟诱使徐达家的守门人福寿谋害徐达。因福寿揭发，未能得逞。胡惟庸还千方百计地拉拢因犯法受朱元璋谴责的吉安侯陆仲亨、平凉侯费聚，令其在外收集军马，以图谋反。此外，他还勾结中丞涂节、御史大夫陈宁等，令陈宁坐中书省阅天下兵马籍。这一切引起朱元璋的极大注意。朱元璋从元亡的教训中，深感臣下权力太大，会导致元末“宰相专权”、“臣操威福”的局面重演。早在洪武九年，即对各省权力机构进行改革，十一年，又令六部奏事不得关白中书省，进一步削弱了中书省权力。
不久，胡惟庸之子驰马于市，坠死于车下，惟庸杀挽车者。朱元璋大怒，令其抵死，不准以金帛偿其家之请。洪武十三年正月，涂节和中书省吏上书告胡惟庸谋反。朱元璋遂以“枉法诬贤”、“蠹害政治”等罪名，将胡惟庸和涂节、陈宁等先后处死。
胡惟庸死后，其谋反“罪状”陆续被揭发，如派林贤下海招倭；派封绩称臣于元嗣君，请出兵为外应；令李存义、杨文裕说李善长谋逆；毒死刘基；收纳亡命等事，连韩国公李善长、吉安侯陆仲亨、平凉侯费聚、延安侯唐胜宗等。朱元璋大怒，为肃清“逆党”，株连杀戮者达三万余人。前后延续达十年之久，朱元璋并做《昭示奸党录》布告天下。“胡党”而受株连至死或已死而追夺爵位的开国功臣有李善长、南雄侯赵庸、荥阳侯郑遇春、永嘉侯朱亮祖、靖宁侯等一公、二十一侯。胡惟庸被杀后，朱元璋遂罢丞相，革中书省，并严格规定嗣君不得再立丞相；臣下敢有奏请说立者，处以重刑。丞相废除后，其事由六部分理，皇帝拥有至高无上的权力，中央集权得到进一步加强。
明代史籍中关于胡惟庸案的记载多有矛盾，因此关于其是否确实谋反，当时便有人怀疑，明代史学家郑晓、王世贞等皆持否定态度。
胡党之狱又称为“胡惟庸案”，是明初四大案之一。洪武十三年正月，丞相胡惟庸称他家的旧宅井里涌出了醴泉，邀请明太祖前来观赏。这是大明的祥瑞，朱元璋欣然前往，走到西华门时，一个名叫云奇的太监突然冲到皇帝的车马前，紧拉住缰绳，急得说不出话来。卫士们立即将他拿下，乱棍齐上，差点把他打死，可是他仍然指着胡惟庸家的方向，不肯退下。朱元璋这才感到事情不妙，立即返回，登上宫城，发现胡惟庸家墙道里都藏着士兵，刀枪林立。于是立即下令将胡惟庸逮捕，当天即处死。 据《明太祖实录》记载，四天前，也就是正月甲午，中丞涂节已经告胡惟庸谋反，以明太祖猜忌多疑的性格，怎么还会去胡惟庸家看所谓的祥瑞？可见，云奇告变纯属子虚乌有。胡惟庸案前后株连竟达十馀年之久，诛杀了三万馀人，成为明初一大案。事后朱元璋还亲自颁布《昭示奸党录》，告诫臣下，切以胡惟庸为鉴。 后世评说 明代史籍中关于胡惟庸案的记载多有矛盾，因此关于其是否确实谋反，当时便有人怀疑，明代史明代史学家郑晓、王世贞等皆持否定态度。也有学者指出：所谓的胡谓庸案只是一个借口，目的就在于解决君权与相权的矛盾，结果是彻底废除了宰相制度晚明学者钱谦益说：“云奇之事，国史野史，一无可考。”史家潘柽章更认为云奇之事为“凿空说鬼，有识者所不道”。胡惟庸如果要谋反，他在家里埋伏刀兵，能让人在城墙上轻易看见吗？几百年以后，也就是到了现代，明史学家吴晗写了一篇著名的文章叫《胡惟庸党案考》，把胡惟庸的案子从头到尾缕析了一遍，最后证明，胡惟庸案是一个冤案。 胡惟庸-人物评价 刘伯温就不看好胡惟庸，评价是：“譬之驾，惧其偾辕也"
为人臣者要守本分
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