超规（OOS）原因调查(转载）
一、目 的：确定超规（OOS）原因的调查程序.
二、适用范围：适用于成品（原料药、制剂）、中间体放行、稳定性数据超出规格的调查.
三、责 任 者：QC经理.
四、正 文：
1 概述：当OOS检验结果出现时应该进行调查,调查的目的是确定引起OOS的原因.即使因OOS结果判断了不合格批,仍必须进行调查以确定该结果是否影响到同种产品其它批号或其它产品.对调查包括调查结论和随后采取的措施应进行记录.调查必须是完全的,及时的,不带有任何偏见的,记录是完整的和经得起科学推敲的.调查的最初阶段应该在试验溶液丢弃前,对实验室数据正确性进行最初评估,这样,假定认为是实验室错误或仪器故障,可以用原溶液测定.如果最初的评估评估显示在得到该数据的分析过程中没有发生错误,必须立即开展一个完全的不合格调查.
2 人员职责
2.1检验员的责任
2.1.1 检验员首要责任是取得正确实验室检验结果.检验员应该意识到在实验过程中可能发生的潜在的问题和应该注意可能产生OOS结果的问题.
2.1.2 检验员应使用经过批准的检验方法.
2.1.3 检验员应该保证使用经过校验和适当维护的仪器.
2.1.4 检验员应该保证使用现行的标准物质和合格的试剂、试液.
2.1.5 某些分析方法有系统适应性要求,不符合要求的系统不能使用.例如：在色谱系统中,在进行色谱检测期间内间隔一段时间进样对照品溶液去测定漂移、噪声和重复性.如果对照品响应值显示该系统功能不正常,在可疑的时间内收集的所有数据应该被适当标识并不能使用.在决定是否使用可疑期间之前的数据前,应鉴别故障的原因并予以纠正.
2.1.6在丢弃样品制备液和标准制备液之前,检验员应该核查数据对标准的符合性.当获得意想不到的结果且没有明显的理由时,应该保留样品制备液且检验员应该通知主管.应该立即开始评估检验结果的正确性.如果错误是明显的,如：样品溶液有洒出或样品成分的未完全转移,检验员应该立即记录所发生的情况.检验员不应该有意的继续这无效的分析（也就是,当明显的错误发生了,不应该带着会得出什么结果的目的去完成分析）.
2.2 QC主管的职责
2.2.1 对OOS结果进行确认,对可能的原因进行客观及时的评估.
2.2.2 与检验员讨论检测方法；确认检验员知道并执行了正确的程序.
2.2.3检查分析的原始数据,包括色谱和光谱,并识别出反常或可疑的信息.
2.2.4 确认仪器性能.
2.2.5 确定使用了合适的参照标准品、溶媒、试剂和其它溶液,并且它们符合质量控制标准.
2.2.6 评估检验方法的执行情况,以保证是按照标准执行并有方法验证数据.
2.2.7 记录并保存评估的证据.
2.2.8 QC主管应该特别警惕发展趋势.
2.3 质量控制部经理职责
2.3.1 指导化验室进行OOS调查,并对调查过程及相关记录进行检查.
2.3.2 决定是否进行化验室调查,如需要调查,则要组织、参与调查过程,并协助QA的全面调查.
2.3.3 如果不合格结果确定为化验室错误（培训、仪器、工作不仔细等）,应组织相关人员进行根本原因分析,确定差错的来源,并采取纠正预防措施以避免再次发生；若属化验员错误,则需组织对化验员进行再培训.
2.3.4 批准实验室调查报告.
2.4 QA职责
2.4.1 对实验室调查报告进行审核.
2.4.2 若OOS是生产原因引起,参与产品不合格原因调查.
2.4.3 批准OOS调查报告.
2.4.4 在产品的年度报告对OOS结果进行评价.
3 OOS结果评估
3.1 当一个样品与其规格不符且没有明显原因解释时,QC分析员要保留待测品制备液和标准品/对照品制备液,并及时通知QC主管.
3.2 QC主管与分析员一起进行调查.包括(并不仅限于)以下内容：
• 检验方法.
• 系统适用性.
• 讨论测试步骤标准品/对照品、试剂和样品的准备.
• 检查计算结果.
• 检查仪器/设备包括校验、工作正常等.
• 检查原始数据(如扫描/色谱图).
• 其他任何相关的因素.
3.3 若是明显的实验室差错（化验员差错、仪器设备或试剂、标准品、系统适用性失败）造成的,保留原始记录并清楚注明测定结果无效,进行原样复验.
3.4 若原样复验合格,此次不合格检验结果作为检验偏差处理,执行《检验偏差处理程序》,不启动OOS调查.
3.5 采取相应的纠正预防措施预防类似错误的发生.实验室错误应该是极少发生的.频繁的错误暗示一个问题,那就是检验员培训不充分,设备维护保养不善或没有得到正确校正,或工作粗心.
3.6 若检验不合格原因未找到,则评估为OOS,及时通知质量控制部经理,启动OOS调查.
4 OOS调查分为三部分：实验室调查、样品及取样过程调查、制造过程调查.
5 实验室调查：
5.1 QC主管在确认OOS结果后,应及时通报质量保证部,会同QA一起按以下步骤调查、分析超标原因：
5.1.1 标准：质量标准,操作标准是否现行,一致,无误.
5.1.2样品：规格与标准是否一致,样品的处理、分发是否无误.
5.1.3操作人员是否严格按分析方法操作,计算是否正确.操作者本身是否有污染样品的可能.使用仪器、分析器具、试剂是否正确.
5.1.4仪器设备：状态是否完好,是否经过校正,校正结果是否在范围内,校正用标准是否正常；参数设置是否正确,零部件、附件、色谱柱、光源、色谱图等是否有异常；状态是否稳定正常（如升温、基线、能量、泄漏压力等）；电压是否正常；有否其他不正常原因.
5.1.5试药试液是否过期；混合试剂比例是否配制正确、混合均匀；是否有变色、结块、潮解、分解、含量偏低现象；该产品生产厂的试剂以前是否用过；流动相脱气是否完全,气体的纯度、压力是否符合标准；是否有被污染的可能.
5.1.6标准物质：标准品、标准液、滴定液、菌种菌液,其它实物对照品（液）是否配制时间过久,或已过使用期；放置、贮存是否有问题；复标数据是否在原数据规定范围内；是否有降解的可能、或已结块、变色、潮解、发霉、或浓度已有变化；标准品或对照品的来源是否可靠.
5.1.7操作：是否严格按规程执行；称量是否准确,天平是否异常；样品制备处理过程是否正确（稀释、萃取、回流水解、消化、燃烧、蒸馏、灼烧、研磨等过程的避光、避热、定量、振摇、防酸碱、反应完全、显色剂用量、湿度、防污染等）；分析用量（样品、标准品）是否太多或太少而影响灵敏度、分辨率或线性；定量玻璃仪器是否准确；所用的玻璃仪器、分析器具是否污染、泄漏,或需活化、恒重、干燥等前处理都已做妥.
5.1.8环境：室温是否太高、太低或变化太大；是否湿度太高；以前是否发生过同样的问题；是否分析过程中还有异常情况.
5.1.9其它.
5.2 当怀疑设备有短暂故障时,重新化验可作为调查的一部分.
5.2.1 重新化验指对原始样品的制备溶液进行的再测定.再进样检测可说明问题与仪器是否有关,而排除样品或样品的准备的问题.
5.2.2 重新化验可以由原先的化验员进行,如果及时检测了所保留的样品制备液,可验证可能发生事故的假设（如稀释错误、设备故障等）.色谱系统内在进样时带入了气泡时极有可能发生这样的情形.
5.3 当不合格原因怀疑是由于实验室差错造成的,原样复验是最特别推荐的方法.
5.3.1 原样复验指对第一次所取的样品的一部分按规定方法重新制备,进行的实验分析.原样复验旨在调查检测设备故障或确定样品处理上可能存在的完整性问题,例如可疑的稀释错误等.
5.3.2 用于再检验的样品应该是最初收集检验的、出现OOS结果的样品均质物料的一部分.如果是液体,可以是液体成品的原始单位或液体成品的混合物.如果是固体,可以是检验员制备的相同混合物的额外的称量.
5.3.3 原样复验必须由另一名化验员执行,而不是原先的化验员执行.重新配制标准、溶液、流动相等,用原方法重新测定.
5.3.4 原样复验原则上只进行一次.重复的检验直到获得满意的结果是不允许的.
5.3.5在明确确定了实验室错误的情况下,原样复验结果合格,再检验结果将取代最初检验结果,应该保留最初结果注明测定结果无效,在OOS调查记录上记录相关人员的签名、注上日期,并应包括对错误的讨论、QC主管的注释,结束实验室调查.
5.3.6 若在原样复验中没有实验室错误或统计错误发生,推测样品可能存在问题时,启动样品及取样过程调查.
6 当证据显示样品有问题或复验用的样品不足时需重新取样测定.
6.1 重新取样指对已出现不合格结果的样品,按规定的取样规程,从同一批号样品中重新另取的第二组样品,供另外增加化验使用.目的是调查样品可能存在的问题.
6.2 当经过实验室调查确认OOS结果并非实验室误差时,QA需进行取样过程及样品调查并填写出OOS调查.
6.3 调查内容包括抽样是否准确,取样员本身是否有污染样品的可能,样品的混合、处理、分发是否无误,取样是否具代表性等.
6.4 当调查的结果表明样本缺乏代表性、样本不正确、样品被污染时,需进行重新取样检验.这可由多种情形判定,如对原样不同部分进行检测,结果大范围波动（确定分析操作没有错误后）.
6.5 重新取样应按照检测原样所使用的取样方法进行.由另一名化验员重新配制标准、溶液、流动相等,用原方法重新测定.重新取样复验原则上只进行一次.
6.6在明确确定了样品及取样过程错误的情况下,若重新取样复验结果合格,再检验结果将取代最初检验结果,应该保留最初结果注明测定结果无效,在OOS调查记录上记录相关人员的签名、注上日期,并应包括对错误的讨论、QA的注释,结束样品及取样过程调查.
6.7 若调查确定了原来的取样方法不正确,则须开发一个新的正确方法,并颁布实施.
6.8 若在样品及取样过程调查中没有错误发生,启动制造过程调查.
7 制造过程调查
当经过实验室调查确认超标结果并非实验室误差,经过样品及取样过程调查确认超标结果并非样品及取样误差时,可以推测是由于人为原因或设备原因或其他原因偶然引起的产品失败.
7.1 QA协同制造部负责调查失败原因.如果必要,QA协调工程部、储运部、质量控制部等有关部门参与调查,以便确认造成OOS结果的原因.
7.2 接到QA通知后,物料所在部门必须将不合格产品从待验区移到不合格产品区,一直保存到最终处理.
7.3 如果OOS结果是非常关键的,如：产品测试结果超出允许范围之外,在找到产品失败的原因并采取了必要正确措施前,应停止以后批号的正常生产.
7.4 QA部门应停止与失败有关批号的产品发行,直至调查结束.
7.5 制造部开展具体调查时,原料记录、生产批记录等相关的记录都必须由相关部门严格审核,也可召集相关的操作工、车间主任调查所观察到生产过程中任何异常情况,也可对有关的设备、仪表、磅称、称重和测试装置及管线进行调查、检查和重新校验.每一个相关部门都应对调查回顾情况给出评语.
7.6 失败产品的调查应当扩展到其它批号的产品以发现其对其它批号可能产生的影响.
7.7若调查显示是制造过程产生差错,制造部应根据调查所得情况填写OOS调查记录.
7.8制造部将完成的OOS调查记录递交QA,QA经过数据分析和对调查报告所发现的问题仔细推敲后,递交质量保证部经理批准后执行,结束OOS调查.
7.10 质量保证部经理应当对所提出的改正措施和处理方案合理性作出评价并决定是否要做实验来验证该调查报告和调查报告中所提出的改正措施.
7.11 有可能引起生产过程或QC指标/程序发生变化的纠正措施应当按变更控制进行.
7.12 不合格产品处理按《不合格品管理制度》进行.
7.13 执行修正过的措施前,有必要对有关的操作员工进行培训以保证操作过程中的准确性和一致性.
7.14 若调查没有发现制造过程差错,制造部将调查结果填写OOS调查记录后递交QA.
8 当实验室调查、样品及取样过程调查、制造过程调查都没发现差错,可考虑该OOS结果是否为一个逸出值.
8.1 在极少数情况下使用合理方法会得到一个与众明显不同的结果,该值被视为统计上的逸出值.一个逸出值可由既定检验方法的偏差中产生或是样品波动的一个结果.不应认为逸出理由是检验错误而不是待测样品检验时固有的波动.
8.2 QA仔细推敲OOS调查过程后,在认为实验室调查、样品及取样过程调查、制造过程调查无误的情况下,应重新取样,按原检测方法检测三次.
8.3 若三次检验结果均合格,且相对偏差在1%以内,则认为该OOS结果为逸出值,将三次检验结果的平均值作为最终结果,放行该批产品.
8.4 若有一次结果不合格或结果之间偏差较大,重新OOS调查.
9 OOS调查原则
9.1 一个不合格结果的调查在于及时,彻底,和完善的记录审核 .
9.2 记录应该反映通常采取的下列步骤：
9.2.1 调查的原因被清楚的确定.
9.2.2 对可能引起问题的生产工艺流程进行了总结.
9.2.3 文件审核的结果提供了实际的或可能的原因.
9.2.4 审核并判断是否以前发生过这类问题.
9.2.5 应该描述采取的纠正措施
9.3 审核应该包括应包括可能受到影响的其他批次产品和所采用的整改措施的列表,该整改措施包括所有生产和质量控制相关人员的评论和签名.
9.4 所有调查应在30工作日内完成.
10 OOS编号方式：年（2位）流水号（3位）.
10 所有文件的保存年限都必须与批记录的保存年限相同.
11 OOS调查流程图 附后
12 相关文件
《检验偏差处理程序》
《不合格品管理制度》
《变更控制》
13 相关记录
《OOS调查记录》
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